Die SARAH Studie mit 459 Patienten zeigt, dass die lokale Therapie
des fortgeschrittenen, inoperablen hepatozellulären Karzinoms (HCC)
mit
SIR-Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären im Vergleich zu einer täglichen
systemischen Standardtherapie mit Sorafenib nicht zum gewünschten
Vorteil hinsichtlich der Gesamtüberlebensdauer geführt hat, jedoch
eine signifikante Reduzierung der Nebenwirkungen und eine bessere
Lebensqualität
erreicht wurden

Patienten mit fortgeschrittenem, inoperablem hepatozellulärem
Karzinom (HCC), die im Rahmen der 459 Patienten umfassenden
französischen SARAH Studie in der Regel eine oder zwei Behandlungen
mit zielgerichtet auf die Leber wirkenden SIR-Spheres Y-90
Harz-Mikrosphären erhielten, zeigten ähnliche Überlebensraten wie
Patienten, denen zweimal täglich eine systemische Standardbehandlung
mit Sorafenib verabreicht wurde. Die mit der Behandlung verbundenen
unerwünschten Nebenwirkungen wurden allerdings um mehr als die Hälfte
reduziert und waren signifikant weniger schwerwiegend. Die auf dem
Internationalen Leber-Kongress (The International Liver Congress(TM))
2017[1] vorgestellten Daten zeigten zudem eine signifikante
Verbesserung der Lebensqualität.

Die Ergebnisse, die Auswirkungen auf die Behandlung von jährlich
Zehntausenden von Leberkrebspatienten haben könnten, wurden von der
Hauptstudienleiterin der SARAH Studie, Frau Professor Dr. med.
Valérie Vilgrain, Abteilung für Radiologie, Krankenhaus Beaujon
(Hôpital Beaujon), Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP)
und Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Frankreich,
vorgestellt.

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„Weder durch Sorafenib noch SIR-Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären
konnte ein statistisch signifikanter Vorteil hinsichtlich des
Gesamtüberlebens der Studienpatienten erreicht werden,“ sagte Prof.
Vilgrain. „Obwohl 26,6% der Patienten im SIRT-Arm per Protokoll keine
SIR-Spheres erhalten haben, war der primäre Endpunkt das
Gesamtüberleben in der “Intention-to-Treat [ITT]“ Population nicht
signifikant unterschiedlich (median 8,0 gegenüber 9,9 Monaten;
p=0,18). Betrachtet man darüber hinaus nur diejenigen Patienten, die
SIR-Spheres oder Sorafenib gemäß SARAH Protokoll erhalten haben, so
war das mediane Gesamtüberleben identisch (9,9 gegenüber 9,9 Monate;
p= 0,92).“

„Im Hinblick darauf, was für die Patienten wichtig ist, zeigen die
Ergebnisse dieser ersten umfangreichen direkten Vergleichsstudie von
zielgerichtet auf die Leber wirkender Selektiver Interner
Radiotherapie (SIRT) mit systemischer Chemotherapie mit Sorafenib
eindeutig, dass auf die Leber abzielende Behandlungsverfahren mit
SIR-Spheres signifikant besser verträglich sind und die
Lebensqualität erheblich steigern,“ stellte Prof. Vilgrain fest. „Ich
glaube, dass dieser Gesichtspunkt künftig ein entscheidendes
Kriterium bei der Auswahl der Erstlinientherapie für diese
Patientenpopulation sein sollte.“

Der Unterschied in der Häufigkeit und dem Schweregrad der
Nebenwirkungen bei Patienten, die mit SIR-Spheres Y-90
Harz-Mikrosphären behandelt wurden, im Vergleich zu jenen, die eine
Sorafenib-Behandlung erhielten, war frappierend. Von den Patienten,
die mit SIR-Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären behandelt wurden, klagten
signifikant weniger über jegliche mit der Behandlung verbundenen
Nebenwirkungen (76,5% gegenüber 94,0% bei Sorafenib; p<0,001), und
die Nebenwirkungen waren überdies weniger gravierend (>= Grad 3;
40,7% gegenüber 63,0%, p<0.001). Darüber hinaus waren die Patienten,
die mit SIR-Spheres Y-90 Harz Mikrosphären behandelt wurden und über
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit ihrer Behandlung berichteten, im
Verlauf der SARAH Studie im Durchschnitt nur 5-mal von solchen
unerwünschten Vorfällen betroffen, im Vergleich zu durchschnittlich
etwa 10 Vorfällen bei jenen Patienten, die eine Sorafenib-Behandlung
erhielten (p<0,001). Allgemeine behandlungsbedingte Symptome wie Fatigue (42% gegenüber
65%; p<0,001), Unterleibsschmerzen (20% gegenüber 29%; p=0,032),
Übelkeit oder Erbrechen (12% gegenüber 23%; p=0,001) und Infektionen
(4% gegenüber 11%; p=0,007) wurden von Patienten, die mit SIR-Spheres
Y-90 Harz-Mikrosphären behandelt wurden, ebenfalls weniger häufig
berichtet und waren weniger heftig als bei Sorafenib-Patienten.

Von den mit SIR-Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären behandelten
Patienten litt eine geringere Anzahl an behandlungsbedingtem
Durchfall (13% gegenüber 68% bei Sorafenib; p<0,001),
Hand-Fuß-Syndrom (0,4% gegenüber 21%; p<0,001), Anorexie (13%
gegenüber 32%; p<0,001), Gewichtsverlust (6% gegenüber 21%; p<0,001)
und Haarausfall (0% gegenüber 16%; p<0,001) sowie Infektionen (4%
gegenüber 11%; p=0,007), Bluthochdruck (3% gegenüber 13%; p<0,001)
und nicht-gastrointestinale Blutungen (3% gegenüber 10%; p=0,002).

Es traten nur wenige Komplikationen auf, die potenziell im
Zusammenhang mit der SIRT-Behandlung stehen könnten und – was noch
wichtiger ist – keinerlei durch Radioembolisation verursachte
Lebererkrankung (Stahlenhepatitis). Mit SIR-Spheres Y-90
Harz-Mikrosphären wurde keine signifikante Zunahme an
gastrointestinalen (GI) Ulzerationen (2% gegenüber 0,5% bei
Sorafenib; p=0,37), einschließlich eines Falles von
strahleninduziertem GI Ulcus, Aszites (12% gegenüber 11%; p=0,57),
Hyperbilirubinämie (12% gegenüber 13%; p=0,86), bei nur einem Fall
von strahlenbedingter Pneumonitis (0,4% gegenüber 0; p=0.46),
beobachtet.

Die Ergebnisse der Auswertung der Fragebögen zur Lebensqualität,
welche die SARAH-Teilnehmer in dreimonatigen Abständen nach ihrer
Anfangsbehandlung ausgefüllt haben, unterstreichen den Vorteil von
SIR-Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären. „Auf Basis ihrer Antworten auf
Fragen zum allgemeinen Gesundheitszustand des Fragebogens der
Europäischen Gesellschaft für Forschung und Behandlung von Krebs
[European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC]
QLQ-C30 lässt sich schließen, dass der Gesundheitszustand von
Patienten, die mit SIR-Spheres behandelt wurden, während der Dauer
der SARAH Studie stabil blieb, wohingegen Patienten, die mit
Sorafenib behandelt wurden, von einer signifikanten und dauerhaften
Verschlechterung ihres Gesundheitszustands berichteten
(Gruppeneffekt: p=0,005; Zeiteffekt: p<0,001; Zunahme der Differenz
zwischen den Gruppen im Laufe der Zeit: p=0,045),“ sagte Prof.
Vilgrain.

„Zudem,“ fügte sie hinzu, „haben wir festgestellt, dass die
Tumoren der mit SIR-Spheres behandelten Patienten eine höhere
objektive Ansprechrate aufwiesen (19,0% gegenüber 11,6%; p=0,042) als
unter Sorafenib-Behandlung. Auch das Risiko des Fortschreitens der
Krebserkrankung innerhalb der Leber, was die Hauptursache für den
tödlichen Verlauf dieser Krankheit ist, wurde erheblich reduziert.“

Hintergrund der SARAH-Studie

„Für Patienten mit HCC, die weder für eine Lebertransplantation
noch für chirurgische Eingriffe oder eine Ablation zur Behandlung
ihrer vorhandenen Tumoren in Frage kommen, stehen die
Überlebenschancen schlecht. Sie haben eine Überlebenserwartung von
ein bis zwei Jahren bei zunehmender Entkräftung und Schmerzen“, so
Frau Prof. Vilgrain. „In vielen Fällen ist das HCC schon so weit
fortgeschritten, dass Sorafenib die vorrangige Behandlungsoption
darstellt. In anderen Fällen können wir Patienten im intermediären
Krankheitsstadium anfänglich mit mehreren Chemotherapie-Zyklen
behandeln, wobei die Infusion direkt in die Leber erfolgt, was man
als transarterielle Embolisation oder TACE bezeichnet. Dieser Ansatz
ist allerdings nicht immer erfolgreich.“

„Bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC oder bei denen, die nicht
auf TACE ansprachen, haben wir in den letzten zehn Jahren der oralen
systemischen Therapie mit Sorafenib vertraut, die im Vergleich zu
Placebo die Überlebenszeit nachweislich verlängert, jedoch viele
unerwünschte Nebenwirkungen verursacht, wodurch die Lebensqualität
der Patienten beeinträchtigt werden kann. Aus diesem Grund haben wir
uns dazu entschlossen, zu prüfen, ob nicht die Behandlung mit einer
neueren zielgerichtet auf die Leber wirkenden Therapie, der
Selektiven Internen Radiotherapie mit SIR-Spheres (SIRT), eine
bessere Alternative darstellt. Unsere Entscheidung, die SARAH Studie
zu initiieren, wurde auf der Grundlage bislang durchgeführter
kleinerer Studien und retrospektiver Analysen getroffen, die darauf
schließen ließen, dass SIR-Spheres für HCC-Patienten zumindest
genauso wirksam und gut verträglich sein könnten“, erklärte sie.

In der randomisierten, kontrollierten Open-Label-Studie SARAH
(SorAfenib versus Radioembolization in Advanced Hepatocellular
carcinoma) wird die Wirksamkeit der Selektiven Internen Radiotherapie
(SIRT oder auch Radioembolisation) mit Yttrium-90 [Y-90]
Harz-Mikrosphären (SIR-Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären, Sirtex Medical
Limited, Sydney, Australien) direkt mit der Wirksamkeit von Sorafenib
(Nexavar®, Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Berlin, Deutschland)
verglichen.

SARAH wurde im Dezember 2011 gestartet, im Februar 2015 wurde die
Patientenrekrutierung abgeschlossen.

Mit 459 Patienten, die in 25 klinischen Zentren in ganz Frankreich
behandelt wurden, ist SARAH die größte jemals durchgeführte
randomisierte Studie zum Vergleich Selektiver Interner Radiotherapie
– oder anderer zielgerichtet auf die Leber wirkender Therapien – mit
systemischer Standardtherapie von primärem Leberkrebs. Fast 70% aller
Patienten der SARAH Studie hatten HCC im fortgeschrittenen Stadium
(Barcelona Clinic Liver Cancer Stadium C) mit Pfortaderthrombose und
ohne extrahepatische Metastasen. Bei den meisten anderen Patienten
hatten zwei TACE-Zyklen nicht angeschlagen.

Die Ergebnisse von SIRveNIB, einer Parallelstudie mit mehr als 360
HCC-Patienten im asiatisch-pazifischen Raum, werden am 4. Juni 2017
auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO)
in Chicago vorgestellt.

Was ist ein hepatozelluläres Karzinom (HCC)?

90% aller Menschen, bei denen ein primärer Leberkrebs
diagnostiziert wurde, sind HCC-Patienten. Primärer Leberkrebs ist die
sechsthäufigste Krebsform weltweit und die zweithäufigste Ursache von
krebsbedingten Todesfällen. Von HCC betroffen sind vorwiegend
Patienten mit Zirrhose verschiedenster Ursachen, darunter virale
Hepatitis, Alkoholmissbrauch und Fettleber. Diese Erkrankung führt
jedes Jahr[2] zu weltweit mehr als 670.000 Todesfällen. Unter den
HCC-gefährdeten Menschen nimmt die Inzidenz von HCC mit dem Alter
stetig zu und erreicht bei rund 70 Jahren ihren Höchstwert.[3]

Insgesamt entwickelt im Durchschnitt ein Drittel aller Patienten
mit Leberzirrhose im Laufe ihres Lebens ein HCC.[4]

– Weltweit können etwa 54 % der HCC-Fälle einer HBV-Infektion
zugeordnet werden (400 Millionen Betroffene), während 31 % auf eine
HCV-Infektion zurückgehen (170 Millionen Betroffene).[3]
– In Afrika und Ostasien kann der größte Anteil den HBV-Infektionen
(60 %) zugerechnet werden, während in der westlichen Welt
chronische HCV-Infektionen der Hauptrisikofaktor zu sein
scheinen.[5],[6]

Man geht heute zudem davon aus, dass bis zu einem Achtel (12,8 %)
der Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) mit
Zirrhose ein HCC entwickelt.[7] NASH, von der allgemein angenommen
wird, dass sie von Typ-2-Diabetes, Insulinresistenz, Fettleibigkeit,
Hyperlipidämie und Bluthochdruck ausgelöst wird, hat sich zur
Hauptursache von Lebererkrankungen in den westlichen Ländern
entwickelt. Die Progression von NASH erhöht das Risiko von Zirrhose,
Leberversagen und HCC drastisch. Dies wird mit der weltweiten
Diabetes- und Fettleibigkeitsepidemie in Verbindung gebracht.[8]

HCC tritt häufiger bei Männern als bei Frauen auf, mit Ausnahme
von Afrika, wo mehr Frauen betroffen sind.[2]

Was ist SIRT mit SIR-Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären?

SIRT mit SIR-Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären ist eine zugelassene
Therapie für inoperable Lebertumoren. Es handelt sich um eine
minimal-invasive Behandlungsmethode, bei der hochdosierte
hochenergetische Betastrahlung direkt an die Tumoren abgegeben wird.
SIRT wird den Patienten durch Interventionelle Radiologen
verabreicht, die Millionen radioaktiver Harz-Mikrosphären
(Durchmesser zwischen 20 und 60 Mikrometern) über einen Katheter in
die Leberarterien infundieren, über die sich die Tumoren mit Blut
versorgen. Die Mikrosphären nutzen die tumoreigene Blutversorgung, um
eine Strahlendosis, die 40-mal höher ist als bei einer herkömmlichen
Strahlentherapie und dabei gesundes Gewebe schont, gezielt an die
Lebertumoren abzugeben.

SIR-Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären sind in Argentinien,
Australien, Brasilien, der Europäischen Union (CE-Kennzeichnung), der
Schweiz, der Türkei und mehreren asiatischen Ländern für die
Behandlung nicht-resektabler Lebertumoren zugelassen. In den USA
verfügen SIR-Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären über ein Pre-Market
Approval (PMA) der FDA und sind für die Behandlung von
nicht-resektablen Lebermetastasen eines primären kolorektalen
Karzinoms mit adjuvanter intrahepatischer arterieller Chemotherapie
(IHAC) mit FUDR (Floxuridin) indiziert.

Referenzen:

1. Vilgrain V et al. The International Liver Congress(TM) 2017 –
52nd annual meeting of the European Association for the Study of
the Liver, J Hepatol 2017; 66 (Suppl 1): Abs. GS-012.
2. Extrapolated from Ferlay J et al. Globocan 2012. v1.0, Cancer
Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11
[Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on
Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on
14/April/2017.
3. EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of
hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56: 908-43.
4. Sangiovanni A et al. Hepatology 2006; 43: 1303-10.
5. Di Bisceglie AM. Hepatology 2009; 49 (Suppl 5): S56-60.
6. Davis GL et al. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2008; 21: 266-80
7. White DL et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 1342-59.
8. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines:
Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis,
2012.

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