– Daten legen nahe, dass Mavenclad den Anteil an Patienten ohne
nachweisbare Krankheitsaktivität im Vergleich zu Placebo signifikant
erhöhen könnte
– Auswertung der Sicherheitsdaten von 10 000 Patientenjahren
ermöglicht weitere Charakterisierung des Sicherheitsprofils – Weitere
Daten weisen auf relative Selektivität von Mavenclad bezüglich des
adaptiven Immunsystems hin

Merck, ein führendes Wissenschafts- und Technologieunternehmen,
hat im Rahmen der 7. gemeinsamen Tagung von ECTRIMS und ACTRIMS in
Paris (MSParis2017) positive Nutzen-Risiko-Daten zu seiner kürzlich
zugelassenen Multiple-Sklerose-Therapie MAVENCLAD®
(Cladribin-Tabletten) bekannt gegeben. Eine Post-hoc-Analyse von
Subpopulationen mit hoher Krankheitsaktivität der zweijährigen
CLARITY-Studie bestätigte, dass MAVENCLAD® den Anteil von Patienten
ohne nachweisbare Krankheitsaktivität (NEDA) im Vergleich zu Placebo
signifikant erhöhte (43,7 % gegenüber 9,0 %). Diese Analyse steht in
Einklang mit den Ergebnissen, die mit der breiter gefassten
Patientenpopulation von CLARITY ermittelt wurden, und bestätigt die
Wirksamkeit von MAVENCLAD® zur Behandlung von schubförmiger Multipler
Sklerose.

Eine brandaktuelle Sicherheitsanalyse von Patienten mit bis zu
achtjähriger Nachverfolgung aus den Kohorten (3,5 mg/kg) der Studien
CLARITY, CLARITY EXTENSION und ORACLE-MS sowie dem PREMIERE-Register
bestätigte ebenfalls, dass sich trotz des Ungleichgewichts von
Malignitätsfällen in placebokontrollierten Studien die Gesamtinzidenz
maligner Erkrankungen bei mit MAVENCLAD® (3,5 mg/kg) behandelten
Patienten nicht signifikant von der Inzidenz in der entsprechenden
GLOBOCAN-Vergleichspopulation unterschied (0,97, 95 % KI 0,44 –
1,85). Die gepoolten Sicherheitsanalysen ergaben eine
Malignitätsinzidenz pro 100 Patientenjahren von 0,293 für MAVENCLAD®
(95 % KI 0,158 – 0,544) gegenüber 0,148 (95 % KI 0,048 – 0,460) für
Placebo. Die Inzidenz maligner Erkrankungen im Studienarm unter
MAVENCLAD® blieb nachweislich konstant und erhöhte sich nicht im
Laufe der Zeit im Gegensatz zu Placebo.

„MAVENCLAD® zeigt ein positives Nutzen-Risiko-Profil in den
Sicherheits- und Wirksamkeitsanalysen“, sagte Professor Olaf Stuve,
Department of Neurology and Neurotherapeutics am UT Southwestern
Medical Center in Dallas (USA). „Die auf jeweils separaten Postern
vorgestellten Daten zeigen, dass die Wirkung des Medikaments auf
Lymphozyten moderat ist, mit einem stark differenzierten Effekt auf
unterschiedliche Untergruppen von Lymphozyten. Während wir unsere
Erkenntnisse über die qualitative Wirkung von MAVENCLAD® auf die
adaptive Immunantwort bei MS noch vertiefen müssen, weisen diese
Ergebnisse auf die selektive Wirkweise des Medikaments hin, die zu
seiner bislang einzigartigen Dosierung beitragen könnte.“

Weitere auf der MSParis2017 vorgestellte Daten zu MAVENCLAD®
zeigten Folgendes:

– Eine detaillierte Sicherheitsanalyse der Studien CLARITY, CLARITY
EXTENSION und ORACLE-MS sowie dem PREMIERE-Register deckte sich mit
den Befunden vorausgegangener integrierter Sicherheitsanalysen und
zeigte eine erhöhte Infektionsinzidenz nur während Phasen mit
schwerer (Grad3/4) Lymphopenie gegenüber Zeiträumen außerhalb dieser
Phasen. Allerdings verliefen bis auf zwei dieser Infektionen alle
leicht bis mittelschwer und waren nicht schwerwiegend. Die
Infektionsarten waren grundsätzlich ähnlich während dieser Phasen.
Lymphopenien Grad3/4 traten selten auf.
– Eine Analyse von T-Zell-Subpopulationen der Studie ORACLE-MS
lieferte eine detaillierte Bewertung der Veränderungen, die im
adaptiven Immunsystem nach Behandlung mit MAVENCLAD® auftreten. Im
Speziellen wurde eine moderate und selektive Reduzierung der
CD4+-T-Zellen um bis zu 63 % im Vergleich zum Ausgangswert (Baseline)
belegt. Dabei traten die größten Reduzierungen der absoluten
Zellzahlen in Woche 13 nach Behandlung bei Effektor-Gedächtniszellen
auf (54 %) und in Woche 24 bei zentralen Gedächtniszellen (63 %) bei
vergleichbaren oder leicht erhöhten Konzentrationen dieser
CD4+-Zelltypen in Woche 48.
– Eine Analyse der Neutrophilen und Monozyten von Patienten der
Studien CLARITY oder CLARITY EXTENSION einschließlich des Zeitraums
der Nachverfolgung im PREMIERE-Register zeigte, dass der Effekt der
MAVENCLAD®-Behandlung auf diese Untergruppen von Immunzellen der
angeborenen Immunabwehr relativ gering war im Vergleich zu Patienten
unter Placebo-Behandlung.

„Die Daten belegten eine Reduzierung der B- und T-Zellen, die für
die Pathogenese der MS als wichtig erachtet werden, gefolgt von einer
schrittweisen Rekonstitution der adaptiven Immunfunktion bei einer
durchweg nur relativ geringen Auswirkung auf die angeborene
Immunfunktion“, sagte Dr. Andrew Galazka, Senior Vice President und
Global Program Leader für MAVENCLAD® bei Merck. „Diese wichtigen
Daten liefern weitere Einblicke darüber, wie MAVENCLAD® auf das
Immunsystem von Patienten mit MS einwirkt. Mit einem zum Zeitpunkt
der Markteinführung beispiellosen klinischen Programm zu MS, das über
10 000 Patientenjahre umfasst, bietet die MAVENCLAD®-Datenbank für
Ärzte und Patienten, die diese Therapie in Betracht ziehen, wichtige
Daten bezüglich Sicherheit, Wirksamkeit und Wirkweise.“

Neben den Präsentationen zu MAVENCLAD® stellte Merck auch Daten zu
seinem etablierten Medikament Rebif® (Interferon beta-1a) für
schubförmige MS vor. Im Mittelpunkt stand hierbei die Vorhersage von
Langzeitergebnissen. Eine Post-hoc-Analyse von Patientendaten aus der
PRISMS-Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen dem MAGNIMS
(Magnetic Resonance Imaging in MS)-Score zum Zeitpunkt 1 Jahr und
einer langfristigen Freiheit von Krankheitsaktivität und
Behinderungsprogression. Bei Ermittlung dieses Werts in Jahr 1 der
Behandlung mit Rebif® konnte das Risiko für ein Ereignis klinischer
Krankheitsaktivität oder Behinderungsprogression bei MS-Patienten
nachweislich genau vorausgesagt werden. In Zukunft werden weitere
Daten zum NEDA-Status und Belege aus der Behandlungspraxis
veröffentlicht.

Für aktuelle Informationen und Aktivitäten im Rahmen der
MSParis2017, folgen Sie Merck auf Twitter (@MerckHealthcare), unter
dem Hashtag #AddressMS oder besuchen Sie uns im Internet unter
MerckNeurology.com (Zugang für Ärzte).

Über MAVENCLAD®

Im August 2017 erteilte die Europäische Kommission (EC) in den 28
Ländern der Europäischen Union und in Island, Liechtenstein und
Norwegen die Marktzulassung für MAVENCLAD® (Cladribin-Tabletten) für
die Behandlung von schubförmiger Multipler Sklerose mit hoher
Krankheitsaktivität (RMS). MAVENCLAD® ist eine orale
Kurzzeittherapie, die selektiv und periodisch auf Lymphozyten
abzielt, die maßgeblich am Krankheitsgeschehen der schubförmigen MS
(RMS) beteiligt sein sollen. MAVENCLAD® befindet sich derzeit in der
klinischen Prüfung und ist in den USA oder Kanada noch nicht zur
Behandlung zugelassen.

Das klinische Entwicklungsprogramm zu MAVENCLAD® umfasst folgende
Studien:

– CLARITY (CLAdRIbine Tablets Treating MS OrallY): Zweijährige
placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Untersuchung der
Wirksamkeit und Sicherheit von MAVENCLAD® als Monotherapie bei
Patienten mit RRMS.
– CLARITY EXTENSION: zweijährige placebokontrollierte
Erweiterungsstudie der Phase III zu CLARITY zur Untersuchung der
Sicherheit und Wirksamkeit von MAVENCLAD® bei verlängerter
Verabreichung über vier Jahre.
– ORACLE MS (ORAl CLadribine in Early MS): Zweijährige
placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit
und Sicherheit von MAVENCLAD® als Monotherapie bei Patienten mit
Risiko für die Entwicklung von MS (Patienten, bei denen ein erstes
klinisches Ereignis auf MS hinweist).
– ONWARD (Oral Cladribine Added ON To Interferon beta-1a in Patients
With Active Relapsing Disease): Placebokontrollierte Phase-II-Studie
primär zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von
MAVENCLAD® als Zusatztherapie bei Patienten mit schubförmiger MS, bei
denen während der etablierten Behandlung mit Interferon beta ein
aktiver Schub stattgefunden hat.
– PREMIERE (Prospective Observational Long-term Safety Registry of
Multiple Sclerosis Patients Who Have Participated in Cladribine
Clinical Studies): Interimsdaten der Langzeitnachbeobachtung aus dem
prospektiven Register PREMIERE zur Bewertung der Sicherheit und
Wirksamkeit von MAVENCLAD®. Das klinische Entwicklungsprogramm zu
Cladribin bei MS umfasst über 10 000 Patientenjahre mit mehr als 2700
Patienten, darunter Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von über
10 Jahren.

EU-Indikation

MAVENCLAD® (Cladribin-Tabletten) ist indiziert für die Behandlung
von erwachsenen Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (MS)
mit hoher Krankheitsaktivität gemäß definierter klinischer oder
bildgebender Kriterien.

Wichtige EU-Sicherheitsinformationen

Gegenanzeigen:

MAVENCLAD® ist kontraindiziert bei Patienten mit
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, HIV-Infektion, aktiver
chronischer Infektion (Tuberkulose oder Hepatitis), aktiver maligner
Erkrankung, mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung
(Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) sowie bei schwangeren oder
stillenden Frauen. MAVENCLAD® ist außerdem bei immunkompromittierten
Patienten kontraindiziert einschließlich Patienten, die aktuell eine
immunsuppressive oder myelosuppressive Therapie erhalten.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:
Die relevantesten klinischen Nebenwirkungen waren Lymphopenie und
Herpes zoster.

Blutbildkontrollen

In klinischen Studien wurden reduzierte Werte bei Neutrophilen,
Erythrozyten, Hämatokrit, Hämoglobin bzw. Thrombozyten im Vergleich
zu den Ausgangswerten beobachtet, obwohl diese Parameter in der Regel
im Normalbereich bleiben.

Weitere hämatologische Nebenwirkungen sind zu erwarten, wenn
Cladribin vor oder zusammen mit anderen Wirkstoffen verabreicht wird,
die sich auf das hämatologische Profil auswirken.

Die Lymphozytenzahl muss bestimmt werden, und zwar

– vor Therapiebeginn mit MAVENCLAD® im 1. Behandlungsjahr,
– vor Therapiebeginn mit MAVENCLAD® im 2. Behandlungsjahr,
– sowie 2 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn in jedem
Behandlungsjahr. Bei einer Lymphozytenzahl unter 500 Zellen/mm³
sollten aktive Kontrollen erfolgen, bis die Werte wieder steigen.

Infektionen

Cladribin kann die körpereigene Immunabwehr vermindern und damit
die Wahrscheinlichkeit von Infektionen erhöhen. Vor Therapiebeginn
mit Cladribin müssen eine HIV-Infektion, aktive Tuberkulose und
aktive Hepatitis ausgeschlossen werden.

Die Inzidenz von Herpes zoster war bei Patienten unter Behandlung
mit Cladribin erhöht. Fällt die Lymphozytenzahl unter 200 Zellen/mm³,
sollte eine Anti-Herpes-Prophylaxe gemäß der lokalen Standardpraxis
erwogen werden, solange eine Lymphopenie Grad 4 vorliegt. Eine
Unterbrechung oder Verzögerung der MAVENCLAD®-Behandlung bis zur
Ausheilung der Infektion kann erwogen werden.

Unter parenteraler Behandlung mit Cladribin im Rahmen eines
anderen Therapieschemas bei Patienten mit Haarzellleukämie sind Fälle
von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) berichtet
worden.

In der klinischen Studiendatenbank zu Cladribin bei MS (1976
Patienten, 8650 Patientenjahre) ist kein Fall von PML erfasst. Vor
Therapiebeginn mit MAVENCLAD® sollte jedoch eine
Baseline-Kernspintomographie (MRT) erfolgen (in der Regel innerhalb
von 3 Monaten).

Über Rebif®

Rebif® (Interferon beta-1a) ist ein krankheitsmodifizierendes
Medikament zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose (MS).
Es ähnelt dem körpereigenen Interferon-beta-Protein. Die Wirksamkeit
von Rebif® bei chronisch progredienter MS ist nicht nachgewiesen. Man
nimmt an, dass Beta-Interferon an der Verringerung von Entzündungen
beteiligt ist. Der genaue Mechanismus ist unbekannt.

Rebif® wurde 1998 in Europa und 2002 in den USA zugelassen und ist
heute in mehr als 90 Ländern weltweit registriert. Rebif® reduziert
nachweislich Krankheitsprogression, Schubrate sowie Ausdehnung und
Aktivität der mittels Kernspintomographie sichtbaren Läsionen.+

Rebif® kann mit dem elektronischen Autoinjektor RebiSmart®
verabreicht werden (nicht zugelassen in den USA) oder dem Einweg-Pen
RebiDose® für den einmaligen Gebrauch. Für die manuelle Injektion
steht der Pen RebiSlide[TM] mit Mehrfachdosen zur Verfügung. Darüber
hinaus gibt es die Injektionshilfe Rebiject II® zur
Selbstverabreichung sowie gebrauchsfertige vorgefüllte Spritzen für
die manuelle Injektion von Rebif®. Diese Injektionshilfen sind nicht
in allen Ländern zugelassen.

Im Januar 2012 genehmigte die Europäische Kommission die
Indikationserweiterung von Rebif® zur Anwendung bei Multipler
Sklerose im Frühstadium. Diese Indikationserweiterung für Rebif®
wurde in den USA nicht beantragt.

Bei Patienten mit vorangegangenen Depressionen, Lebererkrankungen,
Funktionsstörungen der Schilddrüse und Krampfanfällen sollte Rebif®
mit Vorsicht angewendet werden. Zu den häufigsten Nebenwirkungen
gehören grippeähnliche Symptome, Reaktionen an der Einstichstelle,
Erhöhung der Leberenzymwerte und Anomalien des Blutbilds. Patienten,
vor allem Personen mit Depressionen, Krampfanfällen oder
Leberfunktionsstörungen, sollten mir ihrem Arzt besprechen, ob Rebif®
das geeignete Medikament für sie ist.

Rebif® (Interferon beta-1a) ist in den USA zur Behandlung von
schubförmiger MS zugelassen. RebiSmart® ist eine elektronische
Applikationshilfe zur Selbstinjektion von Rebif® und ist noch nicht
in den USA zugelassen. Cladribin-Tabletten befinden sich derzeit in
der klinischen Prüfung und sind in den USA in keiner Indikation
zugelassen.

+Die genaue Korrelation zwischen den MRT-Befunden und dem
aktuellen bzw. zukünftigen klinischen Zustand von Patienten,
einschließlich des Fortschreitens der Behinderung, ist nicht näher
bekannt.

Über Multiple Sklerose

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung
des zentralen Nervensystems und die häufigste, nicht-traumatische, zu
Beeinträchtigungen führende neurologische Erkrankung bei jungen
Erwachsenen. Schätzungen zufolge sind weltweit circa 2,3 Millionen
Menschen an MS erkrankt. Die Symptome können unterschiedlich sein,
wobei vor allem Sehstörungen, Taubheit oder Kribbeln in den
Gliedmaßen sowie Kraftlosigkeit und Koordinationsprobleme auftreten.
Am weitesten verbreitet ist die schubförmig verlaufende MS.

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Über Merck

Merck ist ein führendes Wissenschafts- und Technologieunternehmen
in den Bereichen Healthcare, Life Science und Performance Materials.
Rund 50.000 Mitarbeiter arbeiten daran, Technologien
weiterzuentwickeln, die das Leben bereichern – von
biopharmazeutischen Therapien zur Behandlung von Krebs oder Multipler
Sklerose über wegweisende Systeme für die wissenschaftliche Forschung
und Produktion bis hin zu Flüssigkristallen für Smartphones oder
LCD-Fernseher. 2016 erwirtschaftete Merck in 66 Ländern einen Umsatz
von 15,0 Milliarden Euro.

Gegründet 1668 ist Merck das älteste pharmazeutisch-chemische
Unternehmen der Welt. Die Gründerfamilie ist bis heute
Mehrheitseigentümerin des börsennotierten Konzerns. Merck mit Sitz in
Darmstadt besitzt die globalen Rechte am Namen und der Marke Merck.
Einzige Ausnahmen sind die USA und Kanada, wo das Unternehmen als EMD
Serono, MilliporeSigma und EMD Performance Materials auftritt.

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