Neue Daten der kürzlich veröffentlichten SIRFLOX Studie
präsentierte Prof. Dr. Volker Heinemann in einem Vortrag auf dem 18.
Weltkongress der European Society of Medical Oncology zu
gastrointestinalen Krebserkrankungen. Die Daten weisen darauf hin,
dass bei Patienten mit leberdominantem mCRC und einer
First-Line-Behandlung mit einer Kombination aus mFOLFOX6 und
SIR-Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären eine im Vergleich zu Patienten,
die nur mit Chemotherapie behandelt wurden, deutlich höhere
Ansprechtiefe in der Leber auf die Behandlung erreicht werden
konnte.[1]

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Gemäß DpR-Analyse (DpR = Depth of Response, dt. Ansprechtiefe),
einem relativ neuen Verfahren, das in vergangenen mCRC-Studien eine
Korrelation mit dem Gesamtüberleben und dem Überleben nach
Krankheitsprogression gezeigt hat[2], war die Ansprechtiefe bei
Patienten, die mit einer Kombination aus Chemotherapie und
SIR-Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären behandelt wurden, signifikant
höher (75,0 % gegenüber 67,8 % mediane Verringerung der Tumorlast in
der Leber; p = 0,039). Die Patienten zeigten zudem eine statistisch
signifikante, um zwei Monate längere Zeit bis zum Erreichen der
Ansprechtiefe bzw. zur maximalen Tumorschrumpfung (median 266 vs. 206
Tage; p < 0,001) verglichen mit den Patienten, die ausschließlich
Chemotherapie erhielten.

Des Weiteren ergab die Analyse, dass der Behandlungseffekt nach
SIR-Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären bei den Patienten am deutlichsten
ausfiel, die mit einer höheren Basistumorlast in die Studie eintraten
(>12 % der Leber ersetzt durch Tumor, eine im Voraus definierte
statistische Grenze, um potentielle Prädiktoren für die DpR zu
ermitteln). Diese Gruppe von stärker beeinträchtigten Patienten
machte über die Hälfte der Patienten in der SIRFLOX Studie aus und
zeigte sowohl eine statistisch signifikante, um 20 % höhere DpR (77,5
% vs. 57,2 %; p = 0,003) als auch eine um mehr als drei Monate
längere Zeit bis zum Erreichen der DpR (median 298 Tage vs. 196 Tage;
p < 0,001) verglichen mit den Patienten, die ausschließlich mit
Chemotherapie behandelt wurden. Ebenfalls mit SIR-Spheres Y-90
Harz-Mikrosphären in Verbindung gebracht wurde die Verdopplung des
medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) in der Leber bei diesen
Patienten (27,2 v. 13,1 Monate; p = 0,003) mittels Competing
Risk-Analyse (vergleichende Risikoanalyse).

Hingegen war die Wahrscheinlichkeit eines vollständigen
Ansprechens bzw. eines Verschwindens aller Lebertumoren bei
Patienten, die bei Eintritt in die Studie eine geringere Tumorlast in
der Leber aufwiesen (<=12 %), nach Behandlung mit SIR-Spheres Y-90
Harz-Mikrosphären mehr als sechsmal höher im Vergleich zu den
Patienten, die nur Chemotherapie erhielten (11,3 % vs. 1,7 %; p =
0,003).

Prof. Heinemann, Professor für klinische Onkologie am
Comprehensive Cancer Center der Ludwig-Maximilians-Universität
München und europäischer Hauptstudienleiter der SIRFLOX Studie sagt:
„Da die Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms in den
letzten zwei Jahrzehnten immer besser geworden ist, hat sich die
Lebenserwartung um das Vierfache erhöht. Dieser gestiegene
Überlebensvorteil hat wiederum die Nachweisschwelle für die
Wirksamkeit neu aufkommender Therapien bzw. Therapiekombinationen
erhöht.“

„Onkologen beobachten seit einiger Zeit, dass das
progressionsfreie Überleben bzw. PFS nicht immer ein guter Prädiktor
für das Gesamtüberleben von Patienten mit mCRC ist, wie auch in
einigen Studien mit biologischen Wirkstoffen festzustellen ist,“
erklärt Prof. Heinemann. „Aus diesem Grund erleben wir in den letzten
Jahren verstärkt Bestrebungen, bessere Surrogatmarker für das
Gesamtüberleben bei mCRC zu finden, insbesondere was die Auswirkung
der Behandlung auf die Ansprechtiefe der Patienten angeht. Die höhere
Ansprechtiefe sowie Dauer bis zum maximalen Ansprechen nach einer
Behandlung mit SIR-Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären sowie das
verlängerte PFS in der Leber sind sehr vielversprechend, sodass wir
es kaum erwarten können, die für 2017 angekündigten Überlebensdaten
endlich zu bekommen.“

Das Konzept der DpR und die Methodik wurden von Prof. Heinemann
und seinen Kollegen in München in Zusammenarbeit mit weiteren
Experten auf dem Gebiet des kolorektalen Karzinoms entwickelt. Bei
der DpR-Analyse der SIRFLOX Daten kam ein neuartiges volumetrisches
Modell zum Einsatz, um das sphärische Lebertumorvolumen jedes
einzelnen Patienten abzuschätzen. Als Basis diente die Länge von bis
zu fünf Zielläsionen in der Leber, die in einer zentralen,
unabhängigen, verblindeten Überprüfung der radiologischen Ausgangs-
und Folge-Bildaufnahmen der Patienten ausgewählt wurden. Die DpR
wurde daraufhin durch das Nachverfolgen der Tumorschrumpfung bis zur
maximalen Schrumpfung, auch „Nadir“ genannt, gemessen. Bei früheren
DpR-Analysen in der FIRE-3 Studie mit dem biologischen Wirkstoff
Cetuximab wurde durch Prof. Heinemann eine statistisch signifikante
Korrelation zwischen DpR und dem Gesamtüberleben beobachtet.[2] Diese
Beobachtung wird darüber hinaus gestützt durch eine Evaluation der
TRIBE Studie.[3]

„Wir konnten die DpR-Analyse nur deshalb durchführen, weil die
ursprüngliche SIRFLOX Methodik eine Erhebung umfangreicher
radiologischer Daten beinhaltete, um mit deren Hilfe das Ansprechen
auf die Behandlung nach den üblichen RECIST-Kriterien zu bestimmen.
Aber das ist das Schöne an dieser Methodik. Wenn die richtigen Daten
bereits zur Verfügung stehen, brauchen wir keine neuen Informationen,
um die Volumina abzuschätzen und damit einen potenziell bedeutsamen
neuen Blick auf die ursprünglichen Ergebnisse zu erhalten“, fügt
Prof. Heinemann hinzu.

Der Prognosewert dieses Ansatzes könnte untermauert werden, wenn
die Gesamtüberlebensdaten der kombinierten Studien SIRFLOX, FOXFIRE
und FOXFIRE Global zur Kombination von mFOLFOX6 und SIR-Spheres Y-90
Harz-Mikrosphären in der First-Linie-Therapie von CRC-Lebermetastasen
im Jahr 2017 zur Verfügung stehen.

Über SIRFLOX

Die SIRFLOX Studie ist mit 530 rekrutierten Patienten die weltweit
größte randomisierte, interventionelle Radiologie-Studie in der
Onkologie.[4] In der SIRFLOX Studie wurde die First-Line-Verwendung
von SIR-Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären in Kombination mit einer dem
aktuellen klinischen Standard entsprechenden Chemotherapie bei
Patienten mit kürzlich diagnostizierten, nicht-resezierbaren
kolorektalen Lebermetastasen, die vom Darm aus in die Leber gestreut
haben, untersucht. Bei der Studie handelt es sich um eine
prospektive, randomisierte, kontrollierte multizentrische
Open-Label-Studie, die in Einrichtungen in Australien und Neuseeland
sowie in Europa, dem Nahen Osten und Nordamerika durchgeführt wurde.

Der primäre Endpunkt von SIRFLOX war das progressionsfreie
Überleben (PFS) insgesamt, was durch eine unabhängige zentrale
Prüfung mithilfe von CT- oder MRT-Scans festgestellt wurde. Um das
progressionsfreie Überleben zu ermitteln, muss unter anderem
festgestellt werden, wie lange eine Person überlebt, ohne dass sich
der Krebs weiter entwickelt. Bei Patienten mit sekundären Tumoren,
die aus Darmkrebs hervorgegangen sind, geht ein verbessertes PFS in
der Regel mit einem verbesserten Gesamtüberleben einher.[5]-[7] Zudem
war das PFS in der Leber ein wichtiger sekundärer Endpunkt der
SIRFLOX Studie. Weitere Endpunkte waren die Tumoransprechrate in der
Leber, die Tumoransprechrate insgesamt, die Leberresektionsrate, die
hepatische und extrahepatische Rezidivrate, die gesundheitsbezogene
Lebensqualität, Toxizität und Sicherheit sowie das Gesamtüberleben.

Die in die SIRFLOX Studie aufgenommenen Patienten hatten
nicht-resezierbare kolorektale Lebermetastasen, wobei 40 % zudem eine
Metastasierung in Lunge und/oder Lymphknoten aufwiesen und bei 45 %
der kolorektale Primärtumor nicht entfernt worden war. Über 90 % der
Patienten hatten eine synchrone Erkrankung, d. h., die Streuung der
Krebserkrankung in entfernte Organe wurde in etwa zeitgleich mit dem
Primärtumor diagnostiziert. Patienten mit einer synchronen Erkrankung
haben im Vergleich zu Patienten, bei denen die Streuung in entfernte
Organe erst nach Diagnose und chirurgischen Entfernung des
Primärtumors auftritt, eine schlechtere Prognose.[8]

Die Ergebnisse der SIRFLOX Studie zeigen keinen signifikanten
Unterschied hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS)
insgesamt bei den Patienten, die eine Chemo-Radiotherapie erhalten
hatten. Dies ist nicht überraschend, da SIR-Spheres Y-90
Harz-Mikrosphären eine ausschließlich auf die Leber gerichtete
Therapie sind und keinen Einfluss auf Metastasen außerhalb der Leber
haben. Die Wissenschaftler stellten über eine vergleichende
Risikoanalyse jedoch ein signifikant verlängertes PFS in der Leber
fest. Bei Patienten, die SIR-Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären
erhielten, betrug dieses median 20,5 Monate, in der Kontrollgruppe
lediglich 12,6 Monate (p = 0,002). Das bedeutet ein 31 % geringeres
Progressionsrisiko in der Leber, dem Organ also, auf das die
Radiotherapie abzielt.

Daten zum Gesamtüberleben werden später als Teil einer
kombinierten Analyse von Überlebensdaten zweier weiterer
randomisierter kontrollierter Studien bekannt gegeben. Diese Studien,
deren Studiendesign der SIRFLOX Studie ähnelt, sind die FOXFIRE
Studie in Großbritannien sowie die internationale FOXFIRE Global
Studie. Insgesamt wurden für diese weiteren Studien 573 Patienten
zusätzlich zu denen für SIRFLOX rekrutiert. Durch die Bündelung der
Daten von mehr als 1.100 Patienten wird eine hinreichende
statistische Aussagekraft erreicht, um den Überlebensvorteil einer
zusätzlichen Gabe von SIR-Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären zu einer
Standard-Chemotherapie zu prüfen. Die Überlebensdaten aus den drei
kombinierten Studien werden voraussichtlich im Jahr 2017
veröffentlicht.

Über SIR-Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären

SIR-Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären sind in Argentinien,
Australien, Brasilien, der Europäischen Union (CE-Kennzeichnung), der
Schweiz, der Türkei und mehreren asiatischen Ländern für die
Behandlung nicht-resezierbarer Lebertumoren zugelassen. SIR-Spheres
Y-90 Harz-Mikrosphären sind in den USA mit Premarket Approval (PMA)
der FDA für die Behandlung von nicht-resezierbaren Lebertumoren eines
primären kolorektalen Karzinoms in Kombination mit intrahepatischer
arterieller Chemotherapie (IHAC) mit FUDR (Floxuridin) zugelassen.

Über Sirtex

Sirtex Medical Limited (ASX:SRX) ist ein in Australien ansässiges
globales Healthcare-Unternehmen, das an der Verbesserung der
Behandlungsergebnisse von Menschen mit Krebs arbeitet. Bei dem
derzeitigen Hauptprodukt, SIR-Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären, handelt
es sich um eine zielgerichtete Strahlentherapie zur Bekämpfung von
Leberkrebs. Annähernd 61.000 Dosen wurden in mehr als 1000
Behandlungszentren in über 40 Ländern zur Behandlung von Patienten
mit Leberkrebs eingesetzt. Weitere Informationen finden Sie unter
http://www.sirtex.com.

SIR-Spheres® ist ein eingetragenes Warenzeichen der Sirtex
SIR-Spheres Pty Ltd.

Referenzen

1. Heinemann V, van Hazel GA, Sharma NK et al. Evaluation of depth of
response within a volumetric model in patients with metastatic
colorectal cancer: Results of the SIRFLOX study. Annals of
Oncology 2016; 27 (Suppl 2): Abs. O-014.
2. Heinemann V, Stintzing S, Modest DP et al. Early tumour shrinkage
(ETS) and depth of response (DpR) in the treatment of patients
with metastatic colorectal cancer (mCRC). European Journal of
Cancer 2015; 51: 1927-1936.
3. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C et al. Early tumor shrinkage
and depth of response predict long-term outcome in metastatic
colorectal cancer patients treated with first-line chemotherapy
plus bevacizumab: results from phase III TRIBE trial by the Gruppo
Oncologico del Nord Ovest. Annals of Oncology 2015; 26: 1188-1194.
4. van Hazel GA, Heinemann V, Sharma NK et al. SIRFLOX: Randomized
phase III trial comparing first-line mFOLFOX6 (plus or minus
bevacizumab) versus mFOLFOX6 (plus or minus bevacizumab) plus
selective internal radiation therapy in patients with metastatic
colorectal cancer. Journal of Clinical Oncology 2016; 34:
1723-1731.
5. Sherrill B, Kaye J, Sandin R et al. Review of meta-analyses
evaluating surrogate endpoints for overall survival in oncology.
OncoTargets and Therapy 2012; 5: 287-296.
6. Shi Q, de Gramont A, Grothey A et al. Individual patient data
analysis of progression-free survival versus overall survival as a
first-line end point for metastatic colorectal cancer in modern
randomized trials: Findings from the analysis and research in
cancers of the digestive system database. Journal of Clinical
Oncology 2015; 33: 22-28.
7. Petrelli F, Barni S. Correlation of progression-free and
post-progression survival with overall survival in advanced
colorectal cancer. Annals of Oncology 2013; 24: 186-192.
8. Kumar R, Price TJ, Beeke C et al. Colorectal cancer survival: An
analysis of patients with metastatic disease synchronous and
metachronous with the primary tumor. Clinical Colorectal Cancer
2014; 13: 87-93.

342-EUA-0616

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