Verklumpte Proteine im Gehirn, so genannte
Amyloid-Beta-Plaques, sind ein wichtiges Krankheitsmerkmal von
Alzheimer. Eine Therapieoption nutzt spezielle Antikörper, um diese
Plaques abzubauen. Im Tiermodell zeigte dieser Ansatz gute
Ergebnisse, in Patientenstudien ist er aber bisher aus noch
ungeklärten Gründen erfolglos. Wissenschaftler der Technischen
Universität München (TUM) haben nun eine mögliche Ursache entdeckt:
Sie stellten fest, dass in Mäusen, die eine Antikörpertherapie
erhielten, Funktionsstörungen von Nervenzellen nicht besser und sogar
noch verstärkt wurden.

Immuntherapien mit zielgerichteten Antikörpern gegen Amyloid-Beta
galten lange für die Behandlung von Alzheimer als vielversprechend.
In Tierexperimenten hatte sich gezeigt, dass die Plaques dadurch
reduziert und Gedächtnisstörungen wieder aufgehoben wurden. In
klinischen Studien an Patienten konnten diese Ergebnisse aber bisher
nicht bestätigt werden. Ein Forscherteam um Dr. Dr. Marc Aurel
Busche, Wissenschaftler an der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie
und Psychotherapie am TUM Klinikum rechts der Isar und am Institut
für Neurowissenschaften der TUM und Prof. Dr. Arthur Konnerth vom
Institut für Neurowissenschaften hat nun einen möglichen Grund
hierfür aufgeklärt. Die Ergebnisse wurden in Nature Neuroscience
veröffentlicht.

Zahl an hyperaktiven Nervenzellen steigt bei Immuntherapie

Die Forscher nutzten Alzheimer-Mausmodelle für ihre Studie. Diese
Tiere tragen ein Transgen für das Vorläuferprotein von Amyloid-Beta,
was wie beim Menschen zur Bildung von Amyloid-Beta-Plaques im Gehirn
führt und Gedächtnisstörungen verursacht. Die Wissenschaftler
behandelten die Tiere mit Immuntherapie-Antikörpern und untersuchten
dann die Aktivität von Nervenzellen mit hochauflösender Zwei-Photonen
Mikroskopie. Das Ergebnis: Zwar verschwanden die Plaques, die Anzahl
an abnormal hyperaktiven Nervenzellen stieg aber stark an.

„Wenn Nervenzellen hyperaktiv sind, können sie ihre normalen
Funktionen nicht mehr ausüben und verausgaben sich über längere Zeit.
Sie verstummen dann und sterben möglicherweise im späteren Verlauf ab
„, beschreibt Busche die Bedeutung ihrer Entdeckung. „Bei den
Patienten, die die Immuntherapie erhalten haben, könnte das erklären,
warum sich ihr Zustand nicht wirklich besserte, obwohl die Plaques
weniger wurden“, ergänzt er.

Freigesetzte Oligomere als möglicher Grund für Hyperaktivität

Auch junge Alzheimer-Mäuse, bei denen noch gar keine Plaques im
Gehirn nachweisbar waren, entwickelten bei der Antikörperbehandlung
bereits vermehrt hyperaktive Nervenzellen. „Mit Blick auf diese
Ergebnisse, wäre auch ein früher Einsatz der von uns untersuchten
Immuntherapien, noch bevor die Plaques entstehen, wenig
aussichtsreich. Denn auch hier treten die Nebenwirkungen der Therapie
bereits auf“, erklärt der Wissenschaftler.

„Wir vermuten, dass der Mechanismus folgendermaßen ist: Die
eingesetzten Antikörper setzen verstärkt lösliche Oligomere frei. Das
sind Vorstufen der Plaques und gelten schon länger als problematisch.
Das könnte die Zunahme der Hyperaktivität verursachen“, sagt Busche.

Die Arbeit wurde gefördert durch einen Advanced ERC Grant für
Prof. Arthur Konnerth, das EU FP7 Programm (Projekt Corticonic) und
die Deutsche Forschungsgemeinschaft (IRTG 1373 and SFB870). Marc
Aurel Busche wurde zudem von der Hans und Klementia Langmatz Stiftung
unterstützt.

Publikation

Marc Aurel Busche, Christine Grienberger, Aylin D. Keskin,
Beomjong Song, Ulf Neumann, Matthias Staufenbiel, Hans Förstl und
Arthur Konnerth, Decreased amyloid-Beta and increased neuronal
hyperactivity by immunotherapy in Alzheimer“s models, Nature
Neuroscience, 9. November, 2015.

Kontakt:
Dr. Dr. Marc Aurel Busche
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie am TUM
Klinikum rechts der Isar &
Institut für Neurowissenschaften der TUM
Tel: +49 (0)89 4140 – 4201
aurel.busche@tum.de

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