– Statt Tumorlokalisation ist molekulargenetische Aufklärung von
Tumoren maßgeblich für onkologische Therapien
– Larotrectinib ist der erste Wirkstoff mit tumorunabhängiger
Indikation in der EU für die Behandlung von Erwachsenen und
pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren mit einer
NTRK[1]-Genfusion
– Voraussetzung für den Einsatz der Therapie ist der Nachweis
einer NTRK-Genfusion
– Larotrectinib zeigte hohe Ansprechraten, eine langanhaltende
Wirkung und eine gute Verträglichkeit bei Erwachsenen und
Kindern mit TRK[2]-Fusionstumoren

Die Präzisionsonkologie eröffnet neue Wege in der Behandlung von
Krebs: Nicht mehr die Lokalisation des Tumors ist maßgeblich für die
Therapie, sondern seine molekulargenetischen Eigenschaften. Der
präzisionsonkologische Wirkstoff Larotrectinib (VITRAKVI®) steht für
eine neue Generation von onkologischen Substanzen. Denn er ist der
erste Wirkstoff mit tumorunabhängiger Indikation in der EU für die
Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine NTRK[1]-Genfusion aufweisen.[a] Larotrectinib hat
in den klinischen Studien[3] hohe Ansprechraten, eine langanhaltende
Wirkung und ein gutes Nebenwirkungsprofil gezeigt. Es bietet
Patienten mit TRK[2]-Fusionstumoren die Chance, ihre Erkrankung über
einen langen Zeitraum bei guter Lebensqualität zu kontrollieren und
ist so ein Schritt auf dem Weg zur Chronifizierung von
Tumorerkrankungen. NTRK-Genfusionen können im gesamten Körper
auftreten. Bisher wurden sie bei rund 30 verschiedenen soliden
Tumoren nachgewiesen.

Außergewöhnlich hohes und langanhaltendes Ansprechen

Larotrectinib gehört aufgrund seiner hohen TRK-Selektivität und
-Spezifität zu den sogenannten „sauberen“ Substanzen. Es gibt sehr
wenig Off-target-Effekte wie sie bei den bisherigen sogenannten
zielgerichteten Substanzen zu beobachten sind. In einer gepoolten
Analyse der Phase-I- und II-Studien mit insgesamt 122 Patienten
zeigte Larotrectinib beeindruckende Ergebnisse: ein hohes und
langanhaltendes Ansprechen bei Erwachsenen und Kindern mit
TRK-Fusionstumoren bei gleichzeitig guter Verträglichkeit. Die
Ansprechrate lag bei 81 %, unabhängig von der Art des Tumors und
obwohl 56 % der Patienten mindestens zwei Vortherapien hatten. Die
mediane Zeit bis zum Ansprechen lag bei 1,8 Monaten. Zum
Auswertungszeitpunkt waren 84 % der ansprechenden Patienten und 73 %
aller Patienten noch unter Therapie oder hatten eine operative
Therapie mit kurativer Absicht. Die Verträglichkeit von Larotrectinib
war gut. Die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse war vom Grad 1
oder 2 – Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 traten kaum auf.[4] „Ärzte
und Patienten wünschen sich heute eine onkologische Therapie mit
hoher Wirksamkeit und guter Verträglichkeit, so dass die
Lebensqualität erhalten bleibt. Aufgrund der gegenwärtigen Datenlage
erfüllt Larotrectinib diese Wünsche und bedeutet daher eine neue
Chance für Patienten mit TRK-Fusionstumoren“, sagt PD Dr. med.
Philipp Ivanyi, Hannover.

Auch bei ZNS-Tumoren und Hirnmetastasen wirksam

Ebenfalls hohe Ansprechraten zeigen Auswertungen bei primären
ZNS-Tumoren und Hirnmetastasen von TRK-Fusionstumoren. Bei 5
evaluierbaren Patienten mit Hirnmetastasen lag die Gesamtansprechrate
bei 60 %. Bei allen Patienten wurde eine Krankheitskontrolle
erreicht. Von den 14 auswertbaren Patienten mit primären ZNS-Tumoren
lag die Gesamtansprechrate bei 36 %, 2 Patienten hatten eine
komplette Remission und 3 Patienten eine partielle Remission. Bei
allen anderen Patienten wurde die Erkrankung stabilisiert.[5]

Von Anfang an auch für Kinder entwickelt

Für pädiatrische Patienten gibt es oft keine zugelassenen
Therapien, oder die Patienten leiden nach Operationen oder einer
Chemotherapie oft ihr Leben lang unter den Folgen. Das könnte sich
für Patienten mit TRK-Fusionstumoren mit Larotrectinib verändern. Der
Wirkstoff wurde von Anfang an auch für den Einsatz bei pädiatrischen
Patienten entwickelt und erzielte bei diesen eine außergewöhnlich
hohe Ansprechrate von 94 %, wobei das Ansprechen frühzeitig auftrat
und langanhaltend war. 35 % der insgesamt 34 Patienten hatten eine
komplette Remission, 59 % eine partielle Remission und 6 % eine
Stabilisierung der Erkrankung. 33 der 38 Patienten (87 %) waren zum
Auswertungszeitpunkt noch unter Therapie oder hatten eine operative
Therapie mit kurativer Absicht. Das mediane Gesamtüberleben und das
progressionsfreie Überleben waren zum Zeitpunkt der Datenauswertung
(30. Juli 2018) noch nicht erreicht.[6]

Larotrectinib verbessert die Lebensqualität bei Kindern und
Jugendlichen

Larotrectinib wurde von den Kindern und Jugendlichen gut
vertragen. Es traten kaum Nebenwirkungen vom Grad 3/4 auf. Die
häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 waren
Neutropenie (n = 15), Gewichtszunahme (n = 9), Fieber (n = 4), Anämie
(n = 4) und Schmerzen in den Extremitäten (n = 4). Bemerkenswert ist
zudem, dass sich die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Kinder
und Jugendlichen unter der Therapie verbesserte. Die Patienten hatten
standardisierte Fragebögen wie z. B. PedsQL[TM] zu Studienbeginn und
mindestens zu einem Zeitpunkt nach Studienbeginn ausgefüllt.
Unabhängig von der Tumorart verbesserte sich bei der Mehrheit der
Patienten (88 %) der PedsQL[TM]-Gesamtscore.[7]

„Larotrectinib eröffnet Kindern mit Krebserkrankungen die
Möglichkeit einer hoch wirksamen und gleichzeitig gut verträglichen
Therapie. Bei einigen Patienten lässt sich ein chirurgischer Eingriff
mit Funktionsverlust oder Amputation von Gliedmaßen, wie er unter
früheren Therapien oft nötig war, vermeiden“, sagt Prof. Dr. med.
Johannes H. Schulte, Berlin. Schulte präsentierte den Fall eines 31
Tage alten Säuglings mit infantilem Fibrosarkom der Kopfhaut. Nach
chirurgischer Resektion entwickelte sich rasch ein Rezidiv. Nach
NTRK-positiver Testung führte die Behandlung mit Larotrectinib zu
einer deutlichen klinischen Besserung nach Gabe von vier
Einzeldosierungen. Nach zwei Zyklen zeigte sich eine komplette
Remission. Zum Zeitpunkt der Präsentation war der Patient nach zwei
Zyklen weiter in Behandlung.[8]

Molekulare Diagnostik als Voraussetzung für hoch wirksame und gut
verträgliche Therapie

„Eine Testung auf NTRK-Genfusionen ist essentiell, um Patienten
mit dieser genomischen Veränderung ihres Tumors zu identifizieren und
sie spezifischen, hoch wirksamen und gut verträglichen Therapien
zuführen zu können. Wir ersparen Patienten damit unnötige und für sie
belastende Therapien, die bei TRK-Fusionstumoren nicht den
gewünschten Erfolg bringen“, sagt Prof. Dr. med. Thomas Seufferlein,
Ulm.

Die European Society for Medical Oncology (ESMO) hat aktuelle
Empfehlungen für den routinemäßigen klinischen Nachweis von
NTRK-Genfusionen festgelegt und in einem Positionspapier
veröffentlicht, um möglichst viele Tumorpatienten mit diesen
genomischen Alterationen zu identifizieren.[9] Bezüglich der
anzuwendenden Diagnostik-Methoden empfiehlt die ESMO ein abgestuftes
Vorgehen. Bei Tumorarten, bei denen NTRK-Genfusionen häufig
auftreten, sollte das Tumorgewebe mittels
Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH),
Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) oder
zielgerichteten RNA-Next Generation Sequencing (NGS) Assays
untersucht werden. Bei Tumorarten mit (sehr) seltenen
NTRK-Genfusionen sollten Onkologen in Zusammenarbeit mit Pathologen
und in Absprache mit den Patienten entscheiden, ob ein Screening auf
NTRK-Genfusionen mittels Immunhistochemie (IHC) sinnvoll ist und bei
positivem Ergebnis die Diagnose durch eine NGS-Sequenzierung
bestätigen.

Vor einigen Monaten hat auch die Deutsche Gesellschaft für
Hämatologie und Onkologie (DGHO) ein Positionspapier zur molekularen
Testung publiziert.[10] Demnach ist der Einsatz
molekulardiagnostischer Verfahren dann indiziert, wenn das Ergebnis
prädiktive Bedeutung hat, also den Nutzen einer möglichen Behandlung
vorhersagen kann. Denn im Falle von präzisionsonkologischen
Wirkstoffen ist sie die Voraussetzung dafür, dass Patienten von der
Behandlung profitieren können. Aktuell wird nur ein kleiner Teil der
Krebspatienten molekulardiagnostisch getestet. Daher fordert die DGHO
die Sicherung der flächendeckenden Verfügbarkeit und zeitnahen,
qualitätsgesicherten Durchführung molekularer Diagnostik in der
Onkologie.

Der molekulargenetische Nachweis von Treibermutationen und die
darauf basierende präzisionsonkologische Behandlung von
Tumorpatienten hat das Potenzial, die Prognose von Krebspatienten
grundlegend zu verändern. Damit ist der erste Schritt in Richtung
einer Chronifizierung dieser lebensbedrohlichen Erkrankungen
getan. 

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Gleichzeitig will der Konzern seine Ertragskraft steigern sowie Werte
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Ereignisse oder Entwicklungen anzupassen.

[a] Gemäß EU-Zulassung ist Larotrectinib als Monotherapie
indiziert für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen
Patienten mit soliden Tumoren mit einer NTRK-Genfusion, bei denen
eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorliegt
oder eine Erkrankung, bei der eine chirurgische Resektion
wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt und für die keine
zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung stehen.

[1] NTRK = Neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase
[2] TRK = Tropomyosin-Rezeptor-Kinase
[3] http://clinicaltrials.gov: NCT02122913, NCT02576431, NCT02637687
[4] Lassen UN, et al. Vorgestellt: ESMO-Kongress 2018, 19. – 23.
Oktober 2018, München. Abstract 4090
[5] Drilon A, et al. Vorgestellt: ASCO-Kongress 2019, 31. Mai 2019 –
4. Juni 2019, Chicago, USA. Abstract 2006
[6] Van Tilburg CM, et al. Vorgestellt: ASCO-Kongress 2019, 31. Mai
2019 – 4. Juni 2019, Chicago, USA. Abstract 10010
[7] Kummar S, et al. Vorgestellt: ASCO-Kongress 2019, 31. Mai 2019 –
4. Juni 2019, Chicago, USA. Abstract: 6602
[8] Laetsch TW, et al. J Clin Oncol 2017;35:10510
[9] Marchio C et al. Annals of Oncology, mdz204,
https://doi.org/10.1093/annonc/mdz204 Published: 03 July 2019
[10] Positionspapier „Qualitätsgesicherte Molekulardiagnostik in der
Onkologie zielgerichtet – integriert“ Januar 2019 https://www.dgho.de
/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/molekulare-diagn
ostik/molekulare-diagnostik-positionspapier-2019-1.pdf (letzter
Zugriff am 09.09.2019)

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