Monotherapie mit Pembrolizumab zeigt bei 411
Patienten geschätzte Gesamtüberlebensraten von 69% nach einem Jahr
und 62% nach 18 Monaten

MSD hat neue Daten einer großen laufenden Phase-1b-Studie
(KEYNOTE-001), die Wirksamkeit und Sicherheit des
Anti-PD-1-Antikörpers untersucht, bekannt gegeben. Pembrolizumab
wurde in dieser Studie als Monotherapie bei 411 Patienten mit
fortgeschrittenem Melanom untersucht. Nach Therapie mit Pembrolizumab
betrug die geschätzte Gesamtüberlebensrate (Overall Survival; OS) bei
allen beobachteten Patienten nach einem Jahr 69%. Dieser Anteil
schloss 74% bei Patienten, die vorher nicht mit Ipilimumab
(derzeitige Standardtherapie) behandelt wurden und 65% bei
Patienten, die während oder nach Therapie mit Ipilimumab eine
fortschreitende Erkrankung hatten, mit ein. Nach 18 Monaten betrug
das geschätzte OS 62%. Das mediane OS wurde noch nicht erreicht,
wobei einige Patienten die Behandlung über zwei Jahre lang erhielten.
Die neuen Daten wurden während eines Vortrags von Prof. Dr. Antoni
Ribas, Hämato-Onkologe und Chirurg aus Los Angeles, auf dem ASCO
(American Society of Clinical Oncology) in Chicago präsentiert. Es
wurde ein anhaltendes Ansprechen und ein vergleichbares
Verträglichkeitsprofil unter verschiedenen Dosierungen bei Patienten
mit und ohne Ipilimumab-Therapie beobachtet. Weitere
Phase-III-Studien in verschiedenen Therapielinien inkl. adjuvanter
Therapie laufen bereits oder sind derzeit geplant.

„Diese Ergebnisse erweitern die Evidenz, dass Pembrolizumab eine
anhaltende Anti-Tumoraktivität bei Patienten mit malignem Melanom
entfaltet“, resümiert Dr. Dr. Kristian Löbner, Medizinischer Direktor
und Mitglied der Geschäftsführung bei MSD Deutschland. „Auch wenn die
Daten künftig durch weitere Studien – unter anderem bei
therapierefraktären Patienten – ergänzt werden, unterstützen sie den
Einsatz von Immuntherapien bei malignen Tumoren.“ Daten von 411
Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die in verschiedene Kohorten
von KEYNOTE-001, der größten bisherigen Phase-1b-Studie mit einem
Anti-PD-1-Antikörper, eingeschlossen wurden, wurden auf dem ASCO 2014
diskutiert. Die Studie schloss sieben Gruppen von Patienten mit
fortgeschrittenem Melanom ein, die unterschiedliche Krankheitsstadien
und Vortherapien hatten.

Tabelle 1: Objektive Ansprechraten (ORR) nach irRC (immune-related
response criteria) und RECIST-Kriterien*

Therapie irRC (nach Einschätzung **RECIST 1.1
der Untersucher) (zentrale Bewertung)

N (1)ORR % N (1)ORR %
(95% CI) (95% CI)
Ipilimumab-unbehandelt 190 43 (36-51) 168 40 (32-48)
Ipilimumab-behandelt 221 31 (25-37) 197 28 (22-35)
Insgesamt 411 37 (32-41) 365 34 (29-39)

(1) Objektive Ansprechrate = bestätigtes vollständiges Ansprechen
(CR) und partielles Ansprechen (PR)

**Beinhaltet alle behandelten Patienten mit messbarer Erkrankung zu
Beginn (nach RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)
1.1 mit zentraler Bewertung)

*Analysen-Schluss: Oktober 2013; OS Analysen-Schluss: Mai 2014

Zum Zeitpunkt der Analyse war bei 88% der auswertbaren Patienten
das beobachtete Ansprechen anhaltend, die mediane Dauer des
Ansprechens wurde gemäß RECIST-Kriterien (n=115/130, von > 6 Wochen
bis > 76 Wochen) noch nicht erreicht. Das mediane progressionsfreie
Überleben (PFS) gemäß RECIST-Kriterien lag insgesamt bei 5,5 Monaten
(95% CI, 3.8-6.2), eingeschlossen hier 5,6 Monate für Patienten ohne
vorheriger Ipilimumab-Therapie (95% CI, 3.7-11) und 5,4 Monate für
Patienten, die während oder nach Therapie mit Ipilimumab eine
fortschreitende Erkrankung hatten (95% CI, 3.2-5.6). Die
Anti-Tumoraktivität wurde mit jeder untersuchten Dosierung
beobachtet, unabhängig von Art und Anzahl der Vortherapien
(einschließlich vorhergehender Ipilimumab-Therapie), physischem
Zustand, Lactat-Dehydrogenase- (LDH) Level, BRAF-Mutations-Status,
Tumorgröße zu Beginn und Lokalisation der Metastasen. Die Auswertung
der Subgruppen wies darauf hin, dass eine niedrigere Tumorlast zu
Beginn der Therapie ein positiver Prädiktor für das Ansprechen auf
Pembrolizumab ist.

Bei Patienten mit messbarer Erkrankung zu Beginn, die mindestens
einen Scan während der Behandlung hatten, zeigten 72% (n=204/317)
einen Tumorrückgang einschließlich der 39% (n=123/317), die eine
Tumorreduktion über 50% nach RECIST-Kriterien zeigten. Nach irRC
(zentrale Bewertung) zeigten 64% (n=204/319) der Patienten
schrumpfende Tumore, einschließlich der 31% (n=100/319), bei denen
eine Tumorreduktion von über 80% beobachtet wurde.

Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war vergleichbar mit früher
berichteten Daten zu Pembrolizumab. Die häufigsten vom Prüfarzt
bewerteten Nebenwirkungen waren vom Grad 1 und 2 und schlossen
Fatigue (36%), Juckreiz (24%), Hautausschlag (20%), Diarrhoe (16%),
Gelenkschmerzen (16%), Übelkeit (12%), Vitiligo (11%), Kraftlosigkeit
(9%) und Husten (9%) ein. Die häufigsten immunbedingten
Nebenwirkungen beinhalteten Unter- (8%) und Überfunktion der
Schilddrüse (1%). Zwölf (3%) behandlungsbedingte Fälle von
Lungenentzündung wurden berichtet, darunter eine mit Grad 3/4. Die
häufigste Grad 3/4 Nebenwirkung war Fatigue (2%). Insgesamt brachen
17 Patienten die Behandlung aufgrund Nebenwirkungen nach Einschätzung
des Prüfarztes ab. Es wurden keine Todesfälle in Zusammenhang mit der
Therapie berichtet.

Die Dosierungen wurden für alle 411 auswertbaren Patienten mit
fortgeschrittenem Melanom analysiert. Ein randomisierter Vergleich
zweier Dosierungen von Pembrolizumab wurde am 3. Juni 2014 auf dem
ASCO vorgestellt. Auf der Grundlage dieser Daten, die 2mg/kg und
10mg/kg alle drei Wochen miteinander verglichen, ist die empfohlene
Dosis für Pembrolizumab bei fortgeschrittenem Melanom 2mg/kg alle
drei Wochen.

Die Phase-1b-Studie KEYNOTE-001 ist eine laufende,
multizentrische, einarmige, open-label-Studie, die Pembrolizumab in
Monotherapie bei mehr als 1.000 Patienten mit verschiedenen
metastasierten Krebsarten – vorwiegend Lunge und Melanom –
untersucht. Es wurden drei unterschiedliche Dosierungen,
einschließlich 10 mg/kg alle zwei Wochen und 10mg/kg oder 2mg/kg alle
drei Wochen, untersucht. Der primäre Endpunkt der Studie beinhaltet
die Rate für das Gesamtansprechen (ORR) und das Sicherheitsprofil;
die sekundären Endpunkte beinhalten das progressionsfreie Überleben
(PFS), das Gesamtüberleben (OS) und die Dauer des Ansprechens. Das
Tumoransprechen wurde alle 12 Wochen entsprechend der Einschätzung
des Prüfarztes anhand immunbedingter Ansprechkriterien (irRC) und
durch einen unabhängigen, zentralen und verblindeten radiologischen
Review nach RECIST 1.1 bewertet.

Pembrolizumab ist ein in der klinischen Prüfung befindlicher
selektiver, monoklonaler Anti-PD-1-Antikörper, der die Interaktion
zwischen PD-1 auf T-Zellen und dessen Liganden, PD-L1 und PD-L2
blockieren soll, um die körpereigene anti-Tumor Immunantwort zu
reaktivieren. Pembrolizumab bewirkt eine duale Liganden-Blockade des
PD-1-Checkpoints. Pembrolizumab wird bei über 30 Arten von Krebs in
Mono- und Kombinationstherapie untersucht. MSD hat ein breites
Entwicklungsprogramm beim fortgeschrittenen malignen Melanom, um
Pembrolizumab in verschiedenen Stadien der Erkrankung,
Behandlungslinien und in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten zu
untersuchen. Derzeit laufen zwei Phase-III-Studien (KEYNOTE-002 und
-006) bei fortgeschrittenem Melanom, eine weitere ist in der
adjuvanten Therapie in derselben Indikation geplant.

Presseinformationen von MSD sind im Internet unter
www.msd-presse.de abrufbar.

Über MSD:

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N.J. (USA), einem global führenden Gesundheitsunternehmen. Mit seinen
verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, Impfstoffen, Biologika und
Präparaten für die Tiergesundheit in verschiedenen Therapiebereichen,
bietet MSD in mehr als 140 Ländern umfassende und innovative Lösungen
für Gesundheit. Besondere Anliegen von MSD sind darüber hinaus die
Verbesserung der weltweiten Gesundheitsversorgung und der verbesserte
Zugang zu Medikamenten. Dafür engagiert sich MSD in weitreichenden
Gesundheitsprogrammen und Partnerschaften.

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